החומר החדש של עפרה כל-כך הלהיב את הבריטים, שכמה חברות תקליטים, בהן "Universal" ו"EMA", חיזרו אחריה כדי להחתים אותה על חוזה להוצאת דיסק. "הרגשתי שהיא זו שעושה לי אודישן, ולא אני לה", סיפר ג'רלד זליגמן, ראש חטיבת מוזיקת העולם ב"EMA". החברה כבר החלה לנהל עם עפרה משא-ומתן על מופע חדש ועל דיסקים נוספים עם הרכבים סימפוניים. "היא הייתה נפעמת", מספר זליגמן, שנפרד ממנה בנשיקה חמה בסוף פגישתם בלונדון. הפגישה הבאה הייתה אמורה להתקיים בלונדון כעבור כמה שבועות, בראשית שנת 2000.
כשחזרה עפרה לארץ היא תיאמה עם אביב פגישות להמשך העבודה המשותפת. "ואז בכל פעם שקבענו פגישה הגיע טלפון ממנה או מאשכנזי, שיש לה שפעת שתעבור עוד יום-יומיים", נזכר אביב.
בחודש ינואר 2000 חלתה עפרה. בחדר השינה בביתה בהרצליה שכבה עפרה במיטה, בשלב שבו כבר אינה מסוגלת לזוז. היא סבלה מתשישות, הקיאה לעיתים קרובות ואיבדה משקל במהירות. היחידים המורשים להתקרב למיטתה היו אשכנזי, אחיותיה וד"ר מימי הטמן-פרי, רופאת הנשים וחברתה הטובה של עפרה. לאחיותיה של עפרה נאמר, כי עפרה חולה בשפעת, והיא תצא מזה במהירות. בימים הבאים הידרדר מצבה במהירות. שולי לא ידעה מה יש לעפרה, אך היא ראתה את עפרה הולכת ונחלשת, כחושה מאוד, דועכת מול עיניה. "בואו ניקח אותה לבית-חולים, היא נגמרת לנו בין הידיים", הציעה שולי. ד"ר הטמן-פרי הרגיעה אותה שיהיה בסדר.
במוצאי שבת, 12 בפברואר, הגיעה לבית נגה משולם, אחותה של עפרה. נגה היא אחות במקצועה, עם רקורד של 25 שנות ניסיון. די לה מבט אחד בעפרה המוטלת במיטה כדי להבין שצריך לפעול מיד. עפרה כבר הגיעה למשקל של פחות מ- 30 ק"ג. היא יצאה לחצר הבית והזמינה אמבולנס, שהגיע תוך דקות. עפרה הגיעה לבית החולים "שיבא" בתל-השומר. היא לא הייתה מסוגלת ללכת, אך עדיין יכלה לדבר. היא אושפזה במחלקה לטיפול נמרץ נשימתי.
בשלב זה התקשורת עדיין לא ידעה דבר. רק בחצות יום ראשון פורסמה לראשונה הידיעה בתקשורת: "הזמרת עפרה חזה מאושפזת במצב קשה בבית החולים 'שיבא' בתל-השומר". זה כל שנאמר בידיעה. מיד עם צאת הידיעה הגיעו עשרות מעריצים של עפרה לבית-החולים, אך איש לא הורשה להיכנס ולראות אותה.
משך כל זמן אישפוזה של עפרה בבית-החולים, הגיעו לביקור אומנים ומעריצים. אחרים שלחו פרחים וברכות החלמה לבית-החולים. מעריצים מהארץ ומחו"ל חרדו לשלומה של עפרה. גילת אנקורי הגיעה לבית החולים ועזבה בעיניים אדומות מבכי. אחריה הגיעו הבדרן דודו דותן והזמר יגאל בשן. אומנים אחרים שהגיעו הם ניסים גרמה, דודו טופז, חופני כהן ורבים אחרים. בצלאל מספר, שבאותם ימים קיבל מאות טלפונים מכל העולם, בהם שואלים אנשים בשלומה של עפרה. כשהתראיין בצלאל בטלוויזיה, החל לבכות, ואמר שעפרה צריכה כעת את תפילותיו של עם ישראל כדי לצאת מזה.
לאחר אישפוזה התייצב מצבה של עפרה, ומדדיה הרפואיים שמרו על רמתם. כל אותו זמן ישבו אחיותיה של עפרה יחד עם מאות המעריצים שהגיעו, וכולם יחד התפללו וקראו פרקי תהילים להחלמתה. לאחר מספר ימי אישפוז הורדמה עפרה, על מנת לאפשר את המשך הטיפול בה.
הרב איפרגן, שהגיע גם הוא לבית-החולים לבקשת המשפחה, שהה לצד מיטתה של עפרה במשך יותר משעתיים. במהלך שהותו העניק לה את השם "חיה עפרה", כסגולה לאריכות ימים. בית החולים הטיל איפול על מצבה של עפרה, מכיוון שלטענתו הוא "מקפיד על שמירת זכות צנעת הפרט של המאושפזים ובני משפחתם המבקשים שלא להיחשף". משפחתה של עפרה שכרה שני מאבטחים ליד חדרה, על מנת שלא יתנו לאיש להיכנס לראותה. האיפול החל להוליד גל שמועות בנוגע למצבה של עפרה ולנסיבות אישפוזה. ראש הממשלה, אהוד ברק, והשר לפיתוח איזורי, שמעון פרס, התקשרו לבית החולים ודרשו בשלומה של עפרה. כלי התקשורת האלקטרונית והכתובה החלו לעסוק באישפוזה של עפרה באופן נרחב, ולשדר שידורים ישירים מבית החולים. מצבה של עפרה פתח את כל מהדורות החדשות, והופיע בעמודים הראשונים של כל העיתונים בארץ. גם בחו"ל דווח בהרחבה על מצבה.
ביום השלישי לאישפוזה יצאו בית החולים ומשפחתה של עפרה בהודעה משותפת אודות מצבה. לשון ההודעה: "עפרה מאושפזת ביחידה לטיפול נמרץ נשימתי, ומצבה הרפואי מוגדר כקשה. היא מורדמת לצורך הטיפול הרפואי, מחוברת למכשיר הנשמה וטיפוליה הרפואיים כוללים מתן תרופות דרך הווריד וטיפול בדיאליזה". את ההודעה מסר ד"ר זאב רוטשטיין, סגן מנהל בית החולים, שבסוף ההודעה הרשמית הוסיף: "כולנו אוהבים את עפרה ומחזיקים אצבעות. כל אנשי הצוות הרפואי עושים הכל כדי להחזירה אלינו". נוסח כמעט זהה של ההודעה יצא מדי יום לתקשורת.
תשעה ימים לאחר שאושפזה עפרה חלה הידרדרות במצבה, ונשקפה סכנה ממשית לחייה. ההחמרה הייתה בעיקר בגלל בעיות אינסולין בגוף. מצבה הוגדר קריטי. אך הרופאים הצליחו לייצב את מצבה, וכבר בצהריים חל שיפור במצבה. מצבה של עפרה שוב הוגדר כקשה אך יציב. אחותה של עפרה אמרה: "זה לא נכון שעפרה לא חשה דבר. היא פוקחת מדי פעם עיניים, ומרגישה מה קורה סביבה. בבוקר שאל אשכנזי את עפרה, אם היא רוצה שנגה, אחותה, תאמר תהילים. עפרה, שמאמינה מאוד בתפילות, לחצה לו את היד לאות שהיא רוצה. אנחנו מחזיקים לה אצבעות ומתפללים בשבילה".
ביום י"ח באדר א', 23.2.2000, במהלך אחר הצהריים חלה הידרדרות קשה במצבה של עפרה. הרופאים ניסו לייצב את מצבה, אך זה הוגדר כקריטי. באותו שלב היה ברור לרופאים שהוכרע המאבק על חייה של עפרה. בני המשפחה ניקראו לראות את עפרה בפעם האחרונה. בעלה, אחיה ואחיותיה של עפרה נכנסו לחדרה ונפרדו ממנה לשלום. אחר-כך עמדו סמוך למיטתה והתפללו לשלומה.
בשעה 19:40 נפטרה עפרה חזה. בני משפחתה נשארו לידה עוד דקות ארוכות, ממאנים להיפרד מאהובתם. המשפחה ביקשה מבית-החולים לעכב את הידיעה על מותה, עד שיודיעו להורים, והאחות הגדולה, נגה, יצאה מהמחלקה, ומיהרה לבית ההורים בשכונת התקווה. רק כשעה וחצי לאחר שנפטרה פרצו ערוצי התקשורת בישראל עם מהדורות חדשות מיוחדות, ובהן בושרה לציבור ההודעה הנוראה. סגן מנהל בית החולים "שיבא", הד"ר זאב רוטשטיין, הוציא את ההודעה לתקשורת.
"עפרה נאבקה על חייה במשך 13 ימים", לשון ההודעה. "היא אושפזה ביחידה לטיפול נמרץ בבית-החולים במוצאי שבת שעברה במצב קשה. תוך זמן קצר נצפה כשל הולך וגובר של המערכות החיוניות בגופה. היא הורדמה ועברה טיפולים אינטנסיביים, שכללו הנשמה ומתן תרופות דרך הווריד, וכן עברה דיאליזה לכל אורך אישפוזה. בעזרת הטיפול המתקדם הוחזקה עפרה בחיים, כשמצבה מתנדנד בין יאוש לתקווה. לדאבונינו, בשעות האחרונות ניצפה אי תפקוד של הכבד עם פגיעה במנגנון הקרישה של הדם. בדמה נמצאה עדות לזיהום פטרייתי, ולמרות הטיפולים נדם ליבה של עפרה בשעה 19:40. תנחומינו הכנים למשפחה הכואבת, יהי זכרה ברוך".
"היא איננה, איך אלוהים עזב אותה?", בכתה אחת המעריצות, וזרקה את ספר התהילים על הריצפה. "היא לא עזבה, מבחינתי היא תישאר פה לנצח. היא הייתה המלאך של כולנו, ועכשיו היא תהיה מלאך בשמיים", אמרה מעריצה אחרת.